Hayai: Snel nieuwe medicijnen dankzij parallelle productontwikkeling
gepubliceerd in Chemisch2weekblad, voorjaar 2001

Reageren op dit artikel? stuur een
E-mail, of bezoek eerst de website
van JVE Communicatie

Drug delivery systems verpakken, bezorgen en activeren medicijnen

Een drug delivery system (DDS) bestaat in principe uit drie delen. Soms kunnen echter meerdere functies in één deel worden gecombineerd.

 

Een drug delivery system (DDS) transporteert een medicijn naar het zieke (doelwit) weefsel, en levert het daar af. Hierdoor verbetert de ratio werking/bijwerking van het middel enorm.

 

Het eerste onderdeel van een DDS is de carrier, die kan bestaan uit vetten, membraanmateriaal, biopolymeren of colloïden. Deze verpakkingsmaterialen beschermen een medicijn tijdens de reis door het lichaam tegen afbraak, en voorkomen dat het middel onnodig bijwerkingen geeft.

Het bestanddeel van het DDS dat ervoor zorgt dat een medicijn op de juiste plaats wordt afgeleverd heet homing device. Dit kan bijvoorbeeld een antilichaam zijn tegen een eiwit dat door ontstoken cellen wordt aangemaakt. Colloïden zijn niet alleen geschikt als carrier, maar kunnen tevens dienen als homing device. De bloedvaten in ontstoken weefsels zijn namelijk meer doorlaatbaar dan gewoonlijk en laten dus relatief gemakkelijk colloïden passeren.

Het derde onderdeel van een DDS is de release modality. Die zorgt ervoor dat het geneesmiddel op het juiste moment vrijkomt uit het DDS en actief wordt. Een voorbeeld van zo’n release modality is een covalente binding tussen het geneesmiddel en het DDS. Deze binding wordt enzymatisch verbroken, zodra het DDS in een ontstoken cel is gearriveerd.

Binnen het UNYPHAR project ontwerpen drie Nederlandse universiteiten nieuwe DDS-en voor geneesmiddelen tegen ontstekingsziekten. Prof. Dirk Meijer: ‘In Leiden zijn ze gespecialiseerd in carriers op vetbasis, terwijl ze in Utrecht liposomen en polymeren gebruiken. Hier in Groningen worden meestal eiwitten toegepast als carrier en homing device. Dankzij het samenwerkingsverband kan de effectiviteit van al die systemen worden vergeleken. Bovendien gebruiken we nu elkaars diermodellen voor specifieke ziekten zoals de ziekte van Crohn (Groningen), artritis (Utrecht) en aderverkalking (Leiden)’.

Geactiveerde endotheelcellen in bloedvatwanden maken receptoren aan (oranje pijlen) Die trekken witte bloedcellen aan en verergeren daardoor het ontstekingsproces. Een drug delivery system bestaat uit een antilichaam tegen selectine-receptoren, met hieraan het medicijn dexamethason. Na binding aan een receptor wordt het complex antilichaam-medicijn-receptor afgebroken in de doelwitcel (blauwe pijlen). Het dexamethason komt dan vrij en blokkeert de syntheseroute van nieuwe receptoren, zodat het ontstekingsproces stopt.  (vrij naar Dr. R.J. Kok)

 

Een voorbeeld van een DDS dat aan de Universiteit van Groningen is ontwikkeld is het anti-selectine systeem. Geactiveerde endotheelcellen in bloedvatwanden maken selectine-receptoren aan, die witte bloedcellen aantrekken. Die witte bloedcellen worden vervolgens naar de ontstekingshaard geleid. Bij auto-immuunziekten zoals reuma en de ziekte van Crohn stopt dit proces niet, nadat de oorzaak van de ontsteking is verdwenen. De ontsteking loopt dus uit de hand. Om dit proces te stoppen moet een medicijn in de geactiveerde endotheelcellen worden gebracht, zie figuur 2. De Groningers gebruiken hiervoor in hun testsysteem dexamethason. Dit is een corticosteroïd, een stof die eiwitsyntheseroutes kan remmen. Het dexamethason wordt covalent gebonden aan een antilichaam tegen de selectine-receptoren. In muizen blijkt dit antilichaam prima als homing device te werken, want het DDS wordt netjes gebonden aan de receptoren en vervolgens in de geactiveerde endotheelcellen afgeleverd. In de lysosomen van de betreffende cellen wordt daarna het complex antilichaam-medicijn-receptor afgebroken, zodat het dexamethason vrijkomt. De covalente binding tussen het dexamethason en het antilichaam fungeert dus als release modality. Het dexamethason blokkeert tenslotte de syntheseroute van nieuwe receptoren. Daardoor daalt het aantal receptoren aan de endotheelcellen, worden er minder witte bloedcellen aangetrokken, en neemt de ontsteking af.

 

Yamanouchi geniet in Nederland minder bekendheid dan de locale concurrent, Akzo Nobel Pharma. Innovatie staat bij de Japanners hoog in het vaandel. De uitgaven voor R&D, 450 miljoen dollar wereldwijd in 2000, bedragen maar liefst 13% van de omzet. ‘Hayai’, zoals president-directeur Toichi Takenaka dat noemt, is in de farmacie cruciaal. Hiermee wordt snelheid en visie bedoeld.  Hoe eerder een nieuw medicijn marktrijp is, des te langer wordt er geprofiteerd van de patentrechten. De R&D-tijd wordt bekort door verschillende ontwikkelingsfasen parallel te laten plaatsvinden. Verder wordt het ‘marktleven’ van bestaande medicijnen verlengd door bijzondere formuleringen te ontwikkelen, zoals drug delivery systems. Bij het benodigde onderzoek zijn Nederlandse universiteiten betrokken. 

Dr Ir Jaap van Ede

Yamanouchi Pharmaceutical vestigde in 1991 haar Europese hoofdkantoor in het Nederlandse Leiderdorp, na de overname van de pharma-divisie van Gist-brocades. Dankzij deze acquisitie kwam het distributienetwerk van Gist, hetgeen destijds al 8 Europese landen omspande, in Japanse handen. Bovendien kreeg Yamanouchi de beschikking over een bestaande productielocatie in Meppel.

Daar wordt inmiddels het leeuwendeel van Yamanouchi’s medicamenten voor de Europese markt gefabriceerd en verpakt. Een belangrijk deel van de penicillinederivaten wordt nog steeds aangeleverd door het voormalige Gist-brocades te Delft, dat nu DSM anti-infectives heet. De werkzame stoffen in de nieuwere medicijnen komen uit Japan en verder onder meer uit Ierland, waar Yamanouchi tamsulosine produceert.

Bijzonder aan de productielocatie in Meppel is, dat daar naast antibiotica ook andere medicijnen worden geproduceerd. Dit vereist strenge hygiënemaatregelen. Sommige mensen reageren namelijk extreem allergisch op antibiotica, zelfs als zij hiervan zeer kleine hoeveelheden binnenkrijgen. Om contaminatie te voorkomen zijn de productielijnen voor betalactam antibiotica volledig geïsoleerd van de overige delen van de fabriek, waar onder meer corticosteroïden-houdende medicijnen worden gemaakt. ‘Bijvoorbeeld crèmes voor de behandeling van de huidziekten eczeem en psoriasis. Qua omzet verreweg het grootste product van Yamanouchi Europe is echter OmnicÒ. Dit is een medicijn voor de behandeling van goedaardige prostaatvergroting bij mannen. Als werkzame stof bevat Omnic tamsulosine hydrochloride’. Aan het woord is Marja Agema, projectleider product maintenance. Agema studeerde biochemie in Groningen en koos na de overname van Gist-brocades voor Yamanouchi. Haar taak is het up-to-date houden van de registratiedossiers van bestaande producten: ‘De wetgeving rondom medicijnen wordt steeds strenger. Vroeger konden concentraties actieve stoffen in een batch medicijnen, die nog ergens op de plank stond, als bewijs dienen voor de houdbaarheid. Nu moeten dit soort gegevens onder streng-gecontroleerde omstandigheden worden verkregen’.      

Formulering
Dé specialiteit van Yamanouchi Europe is productformulering, vindt Agema. Een bekende vinding zijn bijvoorbeeld de Solutab-tabletten. ‘Die kun je doorslikken, maar ook eerst oplossen in water. Dat laatste is een uitkomst voor mensen met slikproblemen’. Een nieuwer alternatief zijn de zogenaamde Wowtabs. Ook die hoeven niet in zijn geheel te worden doorgeslikt, omdat ze oplossen in de mond.

Aan de horizon gloren nog veel slimmere pillen. Die zijn zodanig verpakt dat de werkzame stof precies terecht komt op de plek waar die nodig is, zodat de ratio werking/bijwerking (toxiciteit) van het middel enorm toeneemt (zie figuur 1). Drug delivery systems, zo noemt Yamanouchi deze toedieningsvormen.

In samenwerking met de universiteiten van Groningen, Leiden en Utrecht ontwikkelt Yamanouchi momenteel drug delivery systems, die bruikbaar zijn voor het afleveren van medicijnen tegen ontstekingsziekten. Dit UNYPHAR-project, dat volgend jaar afloopt, wordt voor 60% gefinancierd door Yamanouchi (hfl. 7 miljoen). De rest van het geld komt uit het overheidsfonds voor Bedrijfsgerichte Technologische Samenwerking.  

Voorbeelden van ontstekingsziekten zijn de reeds eerder genoemde huidziekten eczeem en psoriasis, en verder de ziekte van Crohn, reuma, astma en aderverkalking. De overmatige ontstekingsprocessen die aan al deze ziekten ten grondslag liggen, hebben min of meer hetzelfde verloop. Daarom is één type drug delivery system (DDS) vaak bij meerdere ziekten toepasbaar, mits je er voor elk type ontsteking een ander medicijn instopt.  

‘Ontstekingen worden momenteel vaak behandeld met corticosteroïden, maar die geven veel bijwerkingen.  Als je ervoor kunt zorgen dat de steroïden precies op de plaats van de ontsteking worden afgeleverd met behulp van een DDS, dan hoef je veel minder te doseren en nemen de bijwerkingen navenant af’, verklaart Dirk Meijer, hoogleraar farmacokinetiek in Groningen. 

Breed toepasbaar
De binnen UNYPHAR ontwikkelde en binnenkort ook geoctrooieerde DDS-en zijn breed toepasbaar. Dit past prima in de Hayai-filosofie van Yamanouchi. De techniek kan immers worden gebruikt voor drug delivery van nog te ontdekken actieve stoffen. Verder biedt de DDS-methode hoop voor mensen die lijden aan nu nog onbehandelbare ziekten. Bestaande actieve ingrediënten kunnen nu effectiever worden gebruikt en dus opnieuw worden ingezet, zij het in een andere toedieningsvorm. ‘Mogelijk liggen er nog stoffen op de plank, die te toxisch bleken bij een werkbare dosering. Ook die komen in combinatie met een DDS opnieuw in beeld’, vervolgt Meijer. De toenemende vergrijzing zal de vraag naar geneesmiddelen tegen ontstekingsziekten als reumatische artritis doen toenemen. ‘Veroudering is het verkeerd aanmaken van eiwitten, zeg ik altijd. Dit vergroot de kans dat het immuunsysteem ontregelt raakt zodat er een ontstekingsziekte ontstaat’. UNYPHAR zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van medicijnen met een enorm marktpotentieel, zoals pillen tegen astma (hier lijden veel mensen aan) of aderverkalking (daar is nog geen geneesmiddel tegen). Hoewel de DDS-en primair worden ontwikkeld voor ontstekingsziekten, kunnen varianten wellicht worden toegepast voor het afleveren van medicijnen tegen andere kwalen. ‘Genproducten bijvoorbeeld zijn erg gevoelig voor afbraak, en werken alleen als ze in de juiste celkernen worden afgeleverd. Je zou bijvoorbeeld met een DDS anti-sense DNA-materiaal in tumorcellen kunnen brengen’. 

Botgroeibevorderaar
Voor Yamanouchi is het UNYPHAR-project slechts een kruimel van hun R&D-koek. Het leeuwendeel van het R&D-budget gaat op aan de eigen ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Een interessant product, hoewel met een kleine afzetmarkt, is de botgroeibevorderaar die binnenkort op de markt komt. Dit betreft een eiwit, het zogenaamde bone morphogenetic protein (BMP), dat wordt geproduceerd met behulp van genetisch gemodificeerde celkweken. De botgroeibevorderaar versnelt het herstel van gecompliceerde botbreuken, door de groei van botgenererende cellen te versnellen. Het BMP kan in de vorm van een geïmpregneerde collageenspons worden aangebracht op de plaats waar het nieuwe bot zich moet vormen.

Yamanouchi heeft naast de botgroeibevorderaar nog meer nieuwe medicijnen in de pijplijn, zoals middelen tegen (borst)kanker, depressie, hepatitis C en hartfalen, maar wil daar nu nog niets over zeggen. Bovendien is Yamanouchi Pharmaceutical, het Japanse moederbedrijf van Yamanouchi Europe, ook in bredere zin actief op life sciences gebied. Shaklee, dat werd overgenomen in 1989,  is een leverancier van cosmetica en voedingssupplementen. Het zou een geduchte concurrent voor Numico zijn, ware het niet dat Shaklee’s voedingssupplementen alleen op de Amerikaanse en Japanse markt worden aangeboden. De acquisitie van Shaklee door Yamanouchi zou best eens bedoeld kunnen zijn om zich voor te bereiden op het betreden van de nutraceutical-markt. Het is namelijk de verwachting dat de grenzen tussen voeding en medicijnen steeds meer zullen vervagen.

Terug naar intro
© C.J. van Ede 1997-2014 Nederland (Holland)
Disclaimer
  Update:
  09-09-2014
E-mail